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El modafinilo El modafinilo es una droga eugeroic general prescrita para tratar la narcolepsia. fabricado por la compañía farmacéutica Cephalon Inc. No es un estimulante típico y, a menudo se describe como un "agente promotor de la vigilia." El medicamento también puede ser prescrito fuera de la etiqueta para el ADD / ADHD. En los anuncios de los medios masivos y sitios web, Cephalon comercializa el fármaco para mejorar la 'alerta' y reducir 'la somnolencia diurna excesiva. Contenido Comercial Comercio Editar nombres Provigil (Estados Unidos, Reino Unido, Italia) Vigilia (Alemania) Modalert, Provake (India) Modiodal (Francia, México, Turquía, Grecia, Suecia) Modavigil (Australia) Alertec (Canadá), y posiblemente Vigicer Resoty, Mentix (Chile) indicaciones Editar El paciente se coloque de modafinilo se establece que está destinado para el tratamiento de la narcolepsia. apnea obstructiva del sueño / hipopnea y el trastorno del sueño turno de trabajo. En algunos países, también está aprobado para la hipersomnia idiopática (somnolencia diurna excesiva). Una sola dosis de 200 mg tomada poco después de la vigilia es la dosis inicial habitual, que puede aumentarse hasta 400 mg por día si es necesario. Algunos pacientes necesitarán dividir su dosis total en dos o más dosis más pequeñas con el fin de mantener la eficacia a lo largo del día y / o para reducir la incidencia de efectos secundarios. En los pacientes con cirrosis hepática o renal gravemente comprometida, estas cifras deben reducirse a la mitad. El uso no Editar El modafinilo es ampliamente utilizado fuera de las indicaciones para suprimir la necesidad de dormir. También se utiliza fuera de la etiqueta en la lucha contra la fatiga general no relacionada con la falta de sueño, en el tratamiento del TDAH. y como un complemento a los antidepresivos (particularmente en individuos con fatiga residual significativo). En la supresión de la necesidad de sueño, se administra generalmente de hasta tres veces al día en dosis de 100 a 200 mg. Los usuarios sin experiencia previa con estimulantes en general, responden bien a dosis más bajas. Cephalon espera lanzar pronto el Nuvigil de mayor duración (R-modafinilo) como una "verdad de una vez al día" medicamento vigilia. En 2006, la FDA envió Cephalon una "carta de aprobación" para Nuvigil. a la espera de un acuerdo sobre el etiquetado del producto final. Sin embargo, otro uso fuera de etiqueta para el modafinilo es como nootropic. o una "droga inteligente". Como nootropic, se toma por los usuarios sanos no privados de sueño en dosis de 100 a 200 mg una vez al día. Se cree que tienen potenciador cognitivo [1] y neuroprotectores [2] efectos. El modafinilo ha recibido algún tipo de publicidad en el pasado cuando varios atletas fueron descubiertos supuestamente utilizar como un agente dopante. No está claro cómo esta práctica generalizada es. Dado que no existen estudios relativos a este tipo de uso, se desconoce si el modafinilo puede tener un impacto positivo en el rendimiento de un atleta. El modafinilo se utiliza a veces para tratar intensa "fatiga neurológica" experimentado por la gran mayoría de los enfermos de esclerosis múltiple. En algunos casos, se recomienda a los pacientes a seguir el patrón de uso estándar para la droga. En otros casos, los pacientes son instruidos para tomar 100 a 200 mg por la mañana temprano en los días cuando se sienten que van a ser extremadamente fatigado. En 2000, el fabricante, Cephalon, realizó un estudio de modafinilo en personas con EM para evaluar como un tratamiento potencial para la fatiga relacionada con la EM. Setenta y dos personas con diferentes formas de EM tomaron dos dosis diferentes de modafinilo y el placebo inactivo durante nueve semanas, y la auto-evaluaron sus niveles de fatiga utilizando escalas de fatiga y somnolencia estándar. Los participantes reportaron sentirse menos cansado al tomar una dosis más baja de modafinilo, y no hubo una diferencia estadísticamente significativa de la fatiga calificaciones de la dosis más baja en comparación con el placebo. La dosis más alta de modafinilo no se informó para ser eficaz. [3] TDAH (fuera de indicación de etiqueta) Editar En febrero de 2007, hay por lo menos siete artículos en idioma Inglés en ensayos clínicos aleatorios en los seres humanos en la base de datos Medline que abordan el uso de modafinilo para el tratamiento del déficit de atención / hiperactividad (TDAH). Algunos estudios han demostrado que el uso de modafinilo en el tratamiento del TDAH se asocia con mejoras significativas en las medidas de resultado primarias. la función cognitiva en pacientes con TDAH también puede mejorar después del tratamiento con modafinilo, en algunos estudios. Estudios para TDAH reportan insomnio y dolor de cabeza fueron los efectos adversos más comunes, vistos en aproximadamente el 20% de los individuos tratados. Estos estudios no eran adecuados para demostrar que los efectos beneficiosos de modafinilo se mantienen con la administración crónica. Se necesitan estudios adicionales grande, a largo plazo utilizando métodos de valoración flexibles para establecer la seguridad y eficacia, así como comparaciones de cabeza a cabeza entre modafinilo y estimulantes para determinar el papel de modafinilo en el tratamiento del TDAH. [4] Contraindicaciones y advertencias Edición El modafinilo no debe ser utilizado por pacientes con hipersensibilidad al fármaco oa otros componentes de los comprimidos, o pacientes que han experimentado previamente problemas cardiovasculares durante el uso de otros estimulantes, o pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, o pacientes que han experimentado previamente prolapso de la válvula mitral. Se debe utilizar con extrema precaución en pacientes que actualmente utilizan inhibidores de la monoamino oxidasa como Parnate (tranilcipromina), Nardil (fenelzina), Emsam (selegilina), o Marplan (isocarboxazida), así como los pacientes que han utilizado este tipo de drogas en el últimas 2 semanas. Este tipo de combinaciones no han sido probados, y se espera que estos fármacos para potenciar significativamente la respuesta a los fármacos (factor de 4 o más), creando el potencial de efectos secundarios peligrosos y potencialmente mortales. Los pacientes con ansiedad severa deben ser cuidadosamente supervisados, como el modafinilo puede agravar su condición. Puede ser necesario coadministrar un ansiolítico. La presión arterial alta debe estabilizarse antes de iniciar el tratamiento con modafinilo o cualquier otro estimulante. El paciente debe informar al médico prescriptor de cualquier otro medicamento que están tomando actualmente, como el modafinilo puede interactuar con un gran número de fármacos. El modafinilo no debe utilizarse durante el embarazo o la lactancia materna, y puede reducir la eficacia de los anticonceptivos. El alcohol y depresores similares deben evitarse si es posible mientras esté tomando modafinilo. Los efectos secundarios Editar Los efectos secundarios más comunes observados con modafinilo, en comparación con placebo. cuando se prescribe en las dosis recomendadas para las indicaciones aprobadas, son los siguientes: Además, malestar gastrointestinal, lo que puede ser aliviado por tomar el fármaco después de que se ha informado de una comida, la agresividad y la irritación de la piel, pero son raras. La mayoría de los efectos secundarios desaparecen después de unas semanas sin reducir la dosis. Sólo dolores de cabeza y la ansiedad se han demostrado para ser proporcional a la dosis, y estas se pueden beneficiar de una reducción temporal. Un solo caso de contracciones ventriculares prematuras apareció relación causal con la administración de modafinilo (Oskooilar 2005). El modafinilo puede tener un efecto adverso en los anticonceptivos hormonales. una duración de un mes después de la interrupción de la dosificación. [5] los niveles de toxicidad de modafinilo varían ampliamente entre las especies. En ratones y ratas, la mediana LD dosis letal 50 de modafinilo es de aproximadamente o ligeramente mayor que 1250 mg / kg. DL 50 oral valores reportados para las ratas van desde 1,000 mg / kg a 3400 mg / kg. LD 50 por vía intravenosa para perros es de 300 mg / kg. En los ensayos clínicos en seres humanos, teniendo hasta 1200 mg / día durante 7 a 21 días o dosis de una sola vez hasta 4500 no apareció mg a causar efectos potencialmente mortales, aunque se observaron una serie de experiencias adversas, incluyendo la excitación o agitación , insomnio, ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas y diarrea. A partir de 2004, la FDA no tiene conocimiento de ningún sobredosis mortales de modafinilo solo (en oposición a múltiples fármacos, incluyendo modafinilo). [6] En consecuencia, DL 50 oral de modafinilo en seres humanos no se conoce exactamente. Sin embargo, parece ser mayor que LD oral de 50 de cafeína. Investigación Editar En enero de 2005, investigadores de la Universidad de Pennsylvania, publicaron los resultados de un pequeño estudio, que encontró que el modafinilo puede ayudar a la recuperación de adictos a la cocaína a desengancharse. informes de casos similares publicados sugieren que el modafinilo también podría ser útil en el tratamiento de la adicción a la anfetamina. Los ensayos clínicos han sugerido que el modafinilo puede ser eficaz para el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD). Sin embargo, en marzo de 2006, el comité asesor de la FDA votó 12 a 1 en contra de la aprobación, citando preocupaciones sobre una serie de casos de reacciones erupción cutánea en un ensayo de 1.000 pacientes, incluyendo uno que se cree que es probable que un síndrome de Stevens-Johnson . [7] [8] rechazo final se produjo en agosto de 2006, aunque el seguimiento posterior indicó que la reacción erupciones en la piel no era el síndrome de Stevens-Johnson. [¿Cómo hacer referencia y el enlace al resumen o texto] Cephalon decidió entonces dejar de desarrollo del producto Sparlon para su uso en casos pediátricos, aunque existe la posibilidad de su uso en el tratamiento del TDAH en adultos. Algunos estudios han indicado que el modafinilo puede tener un efecto reductor del apetito en algunas personas, lo que lleva a la pérdida de peso. Durante 9 semanas de ensayos clínicos doble ciego de 320 mg / día y 425 mg de dosis / día de modafinilo en niños que sufren de ADHD, los pacientes que recibieron modafinilo perdieron un promedio de 1,7 kg en comparación con los que recibieron placebo. [9] Este efecto reductor del apetito parece ser similar a la de las anfetaminas, pero, a diferencia de la anfetamina, la dosis de modafinilo que es eficaz en la disminución de la ingesta de alimentos no aumenta significativamente la frecuencia cardiaca. [10] Por el contrario, una patente EE. UU. (# 6455588) sobre el uso de modafinilo como agente estimulante del apetito ha sido presentada por Cephalon en 2000. Editar uso militar Se conocen los ejércitos de varios países que han expresado su interés en el modafinilo como una alternativa para la anfetamina - la medicina tradicionalmente empleado en situaciones de privación de sueño. El consenso parece ser que el modafinilo es generalmente bien recibida, pero no es tan eficiente como las anfetaminas. [Cómo hacer referencia y enlazar con el resumen o el texto] El gobierno francés indicó que la legión extranjera utilizó modafinilo durante ciertas operaciones encubiertas. El Reino Unido 's Ministerio de Defensa ha admitido la realización de investigaciones en curso sobre el modafinilo. [11] En el ejército de los Estados Unidos, el modafinilo ha sido aprobado para su uso en ciertas misiones de la Fuerza Aérea, y que está siendo investigado por otros usos. [12] Un estudio sobre los pilotos de helicóptero sugiere que 600 mg de modafinilo dada en tres dividido dosis de 100 mg sufrieron la precisión de control de vuelo de la falta de sueño F-117 pilotos hasta dentro de aproximadamente 27 por ciento de los niveles basales durante 37 horas, sin ningún tipo de efectos secundarios considerables. [14] En un estudio de la pérdida de sueño de 88 horas de las operaciones de terrenos militares simulados, dosis de 400 mg / día eran moderadamente útil a mantener el estado de alerta y el rendimiento de los sujetos en comparación con el placebo, y se concluyó que el régimen de dosificación era demasiado bajo para evitar la mayoría de disminución del rendimiento provocada por la pérdida completa de sueño. [15] No está claro cuáles son los efectos a largo plazo sobre el cerebro serían de este tipo de privación de sueño. farmacología Editar El mecanismo exacto de acción no está claro, aunque los estudios in vitro han demostrado que inhiben la recaptación de dopamina y, de forma más potente, la norepinefrina. Mientras que la co-administración de un antagonista de la dopamina se conoce para disminuir el efecto estimulante de la anfetamina. no niega las acciones que promueven la vigilia de modafinilo. El modafinilo activa circuitos glutamatérgicos mientras que inhibe la neurotransmisión GABAérgica. El modafinilo se cree que tiene menos potencial para el abuso que otros estimulantes debido a la ausencia de efectos eufóricos o placenteros significativos. El efecto central estimulante de modafinilo muestra dosis y las características relacionadas con el tiempo. El efecto tiende a ser mejorada por cloración pero reducido por metilación. bloques de modafinilo la recaptación de la noradrenalina por los terminales noradrenérgicos sobre las neuronas para fomentar el sueño desde el núcleo preóptica ventrolateral (POVL). Este mecanismo podría ser al menos parcialmente responsable del efecto de alerta promoción de modafinilo. El modafinilo tiene un coeficiente de unión (Ki) de aproximadamente 4,000nmol / L para el transportador de la recaptación de norepinefrina. Un nuevo mecanismo de acción propuesto implica péptidos cerebrales llamadas orexinas. también conocido como hipocretinas. las neuronas de orexina se encuentran en el hipotálamo, pero para muchos proyectos diferentes partes del cerebro, entre ellas varias áreas que regulan el estado de vigilia. La activación de estas neuronas aumenta la dopamina y la norepinefrina en estas áreas. Existen dos receptores para hipocretinas, a saber hcrt1 y hcrt2. Los estudios en animales han demostrado que los animales con sistemas de orexina defectuosos muestran signos y síntomas similares a la narcolepsia. El modafinilo parece activar las neuronas de orexina estas promoviendo así la vigilia. Sin embargo, un estudio de perros modificados genéticamente que carecen de receptores de orexina mostró que el modafinilo todavía promueve vigilia en estos animales, lo que sugiere que no se requiere que la activación de orexina para los efectos de modafinilo. Es posible que el modafinilo actúa por una combinación sinérgica de mecanismos que incluyen la inhibición directa de la dopamina y la recaptación de norepinefrina, así como la activación de orexina. Se ha demostrado en ratas que el modafinilo aumenta la liberación de histamina en el cerebro, y esto puede ser un posible mecanismo de acción en los humanos. [dieciséis] farmacocinética Editar El modafinilo induce el citocromo P450 CYP1A2 enzimas. CYP2B6 y CYP3A4. así como la inhibición de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. También puede inducir P-glicoproteína. que puede afectar a los fármacos transportados por Pgp, como la digoxina. C max se produce aproximadamente 2-3 horas después de la administración. Alimentos se ralentizará la absorción, pero no afecta a las AUC total. La vida media es generalmente en el rango de 10-12 horas, conforme a diferencias en los genotipos CYP, la función del hígado y la función renal. Se metaboliza en el hígado, y su metabolito inactivo se excreta en la orina. historia Editar El modafinilo se originó con finales de 1970 invención de una serie de compuestos de sulfinilo benzhidrilo, incluyendo también adrafinil. por los científicos que trabajan con la compañía farmacéutica francesa Lafon. Adrafinil se ofreció por primera vez como un tratamiento experimental para la narcolepsia en Francia en 1986. El modafinilo es el metabolito principal de Adrafinil y tiene una actividad similar, pero está mucho más ampliamente utilizado. Se ha establecido en Francia desde 1994 bajo el nombre Modiodal, y en los EE. UU. desde 1998 como Provigil. Fue aprobado para su uso en el Reino Unido en diciembre de 2002. El modafinilo se comercializa en los EE. UU. por Cephalon Inc. que arrendó los derechos de Lafon. Cephalon adquirido finalmente Lafon en 2001. En 2005, una petición de un particular se presentó ante la FDA que se requiera más de venta libre venta de modafinilo. [17] Formulación Editar patente Editar partícula patente tamaño Cephalon se declaró en la Patente de EE. UU. 5.618.845. que abarca composiciones farmacéuticas de modafinilo, en 1994. Esa patente, concedida en 1997, fue reeditado en 2002 como RE 37.516, que proporciona Cephalon con la protección de patentes para ciertas preparaciones de la droga en los Estados Unidos hasta el año 2014, que está ahora al parecer se extendió hasta abril 6 de 2015, después de Cephalon recibió una extensión de la patente de seis meses a partir de la FDA. [18] Sin embargo, un acuerdo en el que Cephalon al parecer pagaron US $ 200 millones a cuatro fabricantes de medicamentos genéricos [19] puede significar que las formas genéricas de la droga estarán disponibles en abril de 2012 (Octubre 2011 antes de la extensión de seis meses). Algunos fabricantes de productos farmacéuticos que compiten han solicitado a la FDA para comercializar una forma genérica de modafinilo en 2006. Por lo menos uno se retiró después de su aplicación temprana oposición por Cephalon en función de su nueva patente de tamaños de partículas. Hay algunas dudas en cuanto a si una patente tamaño de partícula es suficiente protección contra la fabricación de medicamentos genéricos. preguntas pertinentes incluyen si modafinilo puede ser modificado o fabricado para evitar las granularidades especificadas en la nueva patente Cephalon, y si el tamaño de partícula de patentes no es válida ya que las partículas de tamaños apropiados son propensos a ser obvio para los expertos en la técnica. Precio Editar De marca Provigil es muy caro. Actualmente se vende en los Estados Unidos por $ 7-8 por una pastilla de 200 mg. [20] Modiodal y Alertec son algo más baratos. Modalert, la versión de modafinilo producida por una compañía india Sun Pharma. es el más asequible y se puede encontrar tan barato como $ 1-2 por una pastilla de 200 mg; [21] Sin embargo, a veces se afirma no ser tan eficaz como Provigil. A partir de enero de 2007, sin embargo, no existen versiones genéricas de Provigil; los precios se puede esperar que bajar considerablemente si el monopolio de Cephalon en el mercado de EE. UU. es desafiado con éxito. No todas las compañías de seguros de salud de Estados Unidos cubren modafinilo / Provigil, y los que sí pueden requerir prueba de la gravedad del estado del uno antes de pagar por el medicamento. Como resultado, muchos estadounidenses en necesidad de este medicamento giro hacia las farmacias en línea o tratar de llevar modafinilo de los países vecinos (Canadá y México). Uno se aconseja examinar la siguiente sección antes de intentar comprar modafinilo. Editar estatus legal En la actualidad, el uso de modafinilo es objeto de controversia en el mundo del deporte, con casos de alto perfil que atrae a la prensa como destacados atletas de Estados Unidos han dado positivo por la sustancia. Algunos atletas que se encontró que tenían modafinilo utilizado protestaron que el fármaco no estaba en la lista prohibida en el momento de cometer el delito. Sin embargo, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) sostiene que está relacionado con sustancias que ya están prohibidas, por lo que se destacan las decisiones. La agencia añadió modafinilo a la lista de sustancias prohibidas el 3 de agosto de 2004. diez días antes del inicio de los Juegos Olímpicos de 2004. El modafinilo se clasifica actualmente como una sustancia controlada no narcótico Lista IV bajo la ley federal de los Estados Unidos; es ilegal la importación por cualquier persona que no sea un importador registrado por la DEA (y, por lo tanto, a comprar a la mayoría de las farmacias en línea), con o sin receta médica. [22] También es ilegal poseer sin una receta válida. Sin embargo, uno puede comprar legalmente modafinilo en los Estados Unidos o llevar hasta 50 unidades de dosificación (es decir, pastillas) en la persona de un país extranjero, siempre y cuando él o ella tiene una receta para ello, y el fármaco se declara correctamente en el paso fronterizo. [23] Los siguientes países no clasifican modafinilo como una sustancia controlada: Ver también Editar referencias Editar Además Editar lectura Shuman T. Madera S. C. Anagnostaras S. G. (2009). El modafinilo y memoria: Efectos de modafinilo en Morris laberinto de agua de Aprendizaje y condicionamiento del miedo pavloviano. Behavioral Neuroscience, 123, 257-266. Texto completo Enlaces externos Editar